Referência: Paediatr Perinat Epidemiol. 2025 Sep 2 early online
Conclusão prática: O paracetamol continua sendo uma opção segura para tratar a febre durante a gestação, já que as melhores evidências disponíveis sugerem que ele não representa risco para o neurodesenvolvimento na prole.
Pérola da MBE: Os estudos observacionais são propensos a vieses devido às variáveis de confusão, e realizar análises para controlar esses fatores de confusão é crucial para uma compreensão clara da relação entre as exposições e os desfechos.
Recentemente foram levantadas preocupações sobre a segurança da exposição ao paracetamol (acetaminofeno nos Estados Unidos, sendo o nome comercial de referência o Tylenol®) na gestação, especialmente sobre se as crianças expostas a esse medicamento no útero têm um maior risco de desenvolverem transtornos do neurodesenvolvimento, como transtorno do espectro autista (TEA), transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) ou deficiência intelectual (DI). O uso do paracetamol durante a gravidez não é apenas comum, mas muitas vezes é a única opção viável para controlar a febre nesta população, já que outros medicamentos representam riscos maiores. Sem alternativas mais seguras que sejam recomendadas atualmente, entender seu perfil de segurança é fundamental.
Há um mar de evidências aparentemente conflitantes sobre esse tema, com alguns estudos alegando haver uma associação com transtornos do neurodesenvolvimento e outros não encontrando tal ligação. Mas um novo estudo japonês que foi recentemente publicado inclina drasticamente a balança a favor da ausência de uma ligação e ajuda a esclarecer essas preocupações. O que faz este estudo se destacar? Vamos direto ao ponto.
Este foi um estudo de coorte retrospectivo que incluiu mais de 180.000 pessoas que deram à luz entre 2005 e 2022. Os pesquisadores usaram dados de um banco de dados nacional de seguros que representava cerca de 13% da população total do Japão. Eles avaliaram o uso de paracetamol a qualquer momento durante a gestação, juntamente com registros de diagnósticos médicos de TEA, TDAH e DI nos filhos.
Na primeira das duas análises planejadas, uma análise multivariável com pareamento por escores de propensão encontrou uma leve associação entre o uso materno de paracetamol e o risco de distúrbios do neurodesenvolvimento (razão de riscos: 1,08, IC de 95%: 1-1,16 para o desfecho composto de qualquer transtorno do neurodesenvolvimento, com valores semelhantes para cada um dos transtornos individualmente). Este resultado está alinhado com os achados de vários estudos anteriores que realizaram uma análise semelhante.
No entanto, os transtornos do neurodesenvolvimento são altamente hereditários, e a genética é uma importante variável de confusão que não é capturada pela análise descrita acima. Nos estudos observacionais, esses potenciais fatores de confusão devem ser cuidadosamente controlados; caso contrário, será fácil confundir correlação com causalidade.
Para abordar esta questão, os autores realizaram uma análise controlada pelos irmãos, na qual compararam os pares de irmãos em que uma criança foi exposta ao paracetamol no útero e a outra não. Se a exposição ao paracetamol fosse um fator causal para transtornos do neurodesenvolvimento, era de se esperar que o TEA, o TDAH e a DI fossem muito mais comuns nas crianças expostas em comparação com seus irmãos, apesar de terem origens genéticas e ambientais semelhantes.
Em vez disso, eles não encontraram tal associação, e o efeito encontrado à análise anterior desapareceu: razão de riscos ajustada: 0,87, IC de 95%: 0,69-1,11. O controle entre irmãos é o que diferencia este estudo da maioria dos estudos anteriores que investigaram essa questão, os quais não levaram em conta a genética e outros fatores ambientais (além de inúmeras outras preocupações metodológicas — a história completa pode ser encontrada em um artigo publicado recentemente em nosso blog).
Esse estudo replica de forma clara um estudo de coorte sueco do ano passado. Estes autores realizaram uma análise controlada por irmãos em uma coorte de quase 2,5 milhões de crianças e, da mesma forma, não encontraram associação entre o uso de paracetamol na gravidez e distúrbios do neurodesenvolvimento nos filhos. Juntos, esses dois grandes estudos apontam fortemente para a ausência de uma associação significativa.
Então essa é a resposta final sobre o assunto? É um grande passo nessa direção, mas precisamos reconhecer que ambos os estudos ainda são apenas coortes retrospectivas baseadas em registros médicos passados. Para provar causalidade, ou a ausência dela, precisaríamos de um ensaio clínico randomizado, o que provavelmente não seria possível por razões éticas. Mas, por enquanto, estes achados são muito tranquilizadores e estão entre os de mais alta qualidade que teremos para estudos observacionais. Neste momento, não temos evidências convincentes de que o uso do paracetamol durante a gestação represente um risco para o neurodesenvolvimento dos filhos. Considerando que já se demonstrou claramente que a própria febre materna é prejudicial para a mãe e o feto, o paracetamol não deve ser completamente evitado, uma vez que ele continua sendo a opção mais segura que temos.
Para mais informações veja o tópico Medicação e exposição a medicamentos na gravidez na DynaMed.
Equipe editorial do MBE em Foco da DynaMed
Este MBE em Foco foi escrito por Claire Symanski, PhD, editora médica e líder de equipe para otorrinolaringologia na DynaMed. Editado por Alan Ehrlich, MD, FAAFP, editor executivo da DynaMed e professor associado de Medicina de Família na faculdade de medicina da Universidade de Massachusetts; Katharine DeGeorge, MD, MSc, editora adjunta sênior da DynaMed e professora associada de Medicina de Família na Universidade da Virgínia; Dan Randall, MD, MPH, FACP, editor adjunto sênior da DynaMed; McKenzie Ferguson, PharmD, BCPS, redatora médica sênior da DynaMed; Rich Lamkin, MPH, MPAS, PA-C, redator médico da DynaMed; Matthew Lavoie, BA, revisor médico sênior da DynaMed; Hannah Ekeh, MA, editora associada sênior II da DynaMed; e Jennifer Wallace, BA, editora associada sênior da DynaMed. Traduzido para o português por Cauê Monaco, MD, MSc, docente do curso de medicina do Centro Universitário São Camilo.